近日，必赢官网高峰教授课题组在有机化学国际权威期刊Organic Letters（2023, 25, 597−602）上在线发表研究论文，报道了可见光催化的天然含量丰富的Lathyane型大戟二萜向天然界含量极其低微的Premyrsinane和Myrsinane型二萜的转化研究，并与比利时鲁汶大学病毒研究所Dominique Schols教授团队合作，对所得的一系列衍生物进行了抗HIV活性测定。
大戟二萜因为其广泛而显著的药理活性以及多样而复杂的骨架结构，一直备受天然有机化学家的关注。迄今为止，已有40余种大戟二萜骨架类型被报道，但该类化合物生物合成途径目前尚未完全明确，依然缺少生物或化学论据。一些活性突出的大戟二萜由于自然界含量极其微量只能进行简单的活性初筛，而不能进行系统的构效关系研究。比如，Premyrsinane和Myrsinane型二萜均表现出抗肿瘤，抗病毒，神经保护以及调节多药耐药等活性，然而到目前为止，仅有38个Premyrsinane和60个Myrsinane型二萜从自然界里分离得到，且含量大多仅够其结构鉴定而未能进行后续的活性测定。在此背景下，基于团队对大戟二萜化学研究的长期研究积累（Bioorg. Chem. 2023, 131, 106329; Org. Lett. 2022, 24, 8598−8602,; J. Org. Chem. 2022, 87, 13411−13415; J. Nat. Prod. 2021, 84, 1838−1842; Fitoterapia 2020, 146, 104710; Fitoterapia 2019, 133, 212–218; Chem. Pharm. Bull. 2018, 66, 674–677），团队设想能够通过大量易得的天然Lathyanes高效快速地合成一系列Premyrsinane和Myrsinane型二萜，以解决该类成分来源短缺的问题，同时从化学的角度证明它们之间的生源关系。
作者利用天然来源丰富的大戟因子L3(Lathyanes型二萜)1为起始原料，通过仔细剖析其结构，尝试用硫醇作为自由基引发剂，在可见光的促进下与Δ6(17)双键发生thiol-ene点击反应，经迈克尔受体Δ12(13)双键捕获自由基中间体，从而实现跨环环合得到Premyrsinane型骨架。确定最优反应条件后，作者对硫醇的范围进行了考察，发现一系列吸电子和供电子取代的芳香硫醇，以及吡啶硫醇均能以良好的收率和优秀的立体选择性得到硫取代的Premyrsinane型骨架，其立体结构用3a的X-Ray单晶证实，与自然界Premyrsinane型二萜的构型一致。
图1.硫醇的普适性考察。
值得注意的是，具有邻位取代基的苯硫醇比如2b，2k，2m因为位阻的原因需要更长的反应时间才能以较高收率得到产物，鉴于此，作者尝试用波长更短能量更高的395 nm紫光来加速反应，有趣的是，在用1和2m作为底物反应时，除了得到Premyrsinane型产物，还意外得到了少量Myrsinane型产物。虽然已有假说认为Premyrsinane型二萜是Myrsinane型二萜的生源前体，但在结构复杂的的二萜上催化惰性环丙烷开环是很具挑战性的，在这之前还没有化学方法证明二者的生源关系。作者猜测是过量的硫酚作为光催化剂诱导了环丙烷的开环，在得到Premyrsinane型产物的基础上将其作为反应前体，将一系列硫醇作为光催化剂进行条件优化，发现用4-溴苯硫酚作为光催化剂，在395nm紫光照射下，以高收率、单一选择性的开环方式得到Myrsinane型产物，环丙烷的断裂方式和天然界所分离的Myrsinane型二萜保持一致，作者首次用化学的方法证明了二者之间的生源关系。
在确定最优反应条件后，作者又对第一步转化所得的Premyrsinane型底物范围进行了考察，发现几乎所有的Premyrsinane型底物都能顺利得到单一开环Myrsinane型产物，而含有氮原子的Premyrsinane型底物如3h, 3q, 3r则不能发生开环反应，猜测是碱性氮原子影响了催化剂的性能，而底物3p则生成了一系列没法鉴定的产物。
图2. Premyrsinane型底物区域选择性开环的普适性考察。
通过氘代标记实验和自由基捕获实验，作者提出了可能的反应机理，在455 nm蓝光照射下，硫酚均裂产生硫自由基A, 以反马氏加成的方式进攻1的Δ6(17)双键，形成新的自由基B，然后对Δ12(13)双键进行分子内的共轭加成，得到自由基C，最后被硫醇的氢原子捕获，得到Premyrsinane型底物。4-溴硫酚在395 nm紫光照射下，形成自由基D，捕获一个偕二甲基上的氢原子后，产生自由基E，由于环丙烷甲基自由基不稳定的特性，重排生成自由基F，最后被氢原子捕获得到Myrsinane型底物。
图3. 机理实验
图4. 推测的机理
小结：必赢官网高峰教授课题组用自然界大量易得的Lathyanes型二萜大戟因子L3为起始原料，用可见光催化的thiol-ene反应/跨环环和的串联方法，高效构建了一系列含硫Premyrsinane型二萜衍生物，再在新颖的4-溴硫酚的催化下，诱导环丙烷区域选择性开环，得到了一系列Myrsinane型二萜衍生物，首次用化学方法证明了Premyrsinane型和Myrsinane型之间的生源关系。并且，在如此温和的条件下，两种骨架类型产物都能以克级规模得到。活性实验显示Premyrsinane型衍生物3h具有明显的抗HIV-1活性（EC50 = 22.07 μM，CC50 > 100 μM) 。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.2c04116
